首先介紹了藥物性肝損傷評價軟件DILIsym開發(fā)的歷史和背景，DILIsym軟件的應(yīng)用流程，包括已經(jīng)發(fā)表的部分案例、可以輸出的臨床生物標(biāo)志物、建模時需要整合的數(shù)據(jù)、預(yù)測的準(zhǔn)確性，在藥物研發(fā)各個階段的應(yīng)用；還匯總了采用DILIsym建模提交給FDA等法規(guī)機(jī)構(gòu)的33個項(xiàng)目。

接著講解了3個應(yīng)用案例，第一個案例中的Emvododstat在高劑量給藥時，臨床上出現(xiàn)了藥物性肝損傷，申辦方想了解在低劑量時，是否會出現(xiàn)藥物性肝損傷，本案例通過DILIsym軟件評估不同劑量Emvododstat的暴露水平和肝臟安全性，預(yù)測結(jié)果表明達(dá)到最大藥效（低劑量）時未出現(xiàn)ALT升高，臨床試驗(yàn)的肝臟安全性研究結(jié)果與該模擬一致，驗(yàn)證了DILIsym的預(yù)測。第2個案例中Bioheavn公司想在開展臨床試驗(yàn)前，評估候選藥物Verdiperstat是否有藥物性肝損傷，通過整合體外相關(guān)機(jī)制參數(shù)、PBPK模型預(yù)測了Verdiperstat不同劑量下ALT和膽紅素的升高情況，預(yù)測結(jié)果與臨床3期的實(shí)測數(shù)據(jù)一致。第3個案例重點(diǎn)在對候選藥物進(jìn)行優(yōu)先排序，艾爾建公司的Ubrogepant與Telcagepant（臨床上有DILI）和MK-3207（臨床上有DILI）化學(xué)結(jié)構(gòu)上很相似，申報(bào)方想考察Ubrogepant在臨床上是否有DILI， DILIsym的模擬結(jié)果表明該候選藥物無藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)并將模擬結(jié)果提供給了FDA，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物，且藥品說明書中無藥物肝損傷的警告；此外Bioheavn公司也開展了Rimegepant和Zavegepant兩個CGRP抑制劑的DILI評估，模擬結(jié)果表明這兩個候選藥物無肝毒性，后來輝瑞公司以110億美元的價格從Bioheavn公司收購了CGRP項(xiàng)目線。

首先介紹當(dāng)前模型預(yù)測藥物性肝毒性簡介，包括：基于定量構(gòu)效關(guān)系模型的方法、基于毒理基因組學(xué)模型方法、基于生理藥動學(xué)模型方法。接著講解了該研究團(tuán)隊(duì)做的3個案例。案例一：基于代謝轉(zhuǎn)運(yùn)通路和PBPK模型研究丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷，該案例首先建立了丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑的PBPK模型用于預(yù)測肝臟組織濃度，并將體外測定的氧化應(yīng)激、線粒體呼吸作用損傷、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體機(jī)制整合到DILIsym軟件中，模擬了的丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷。案例二：基于PBPK模型預(yù)測雷公藤成分的肝毒性，該案例根據(jù)體外細(xì)胞試驗(yàn)的EC10結(jié)合PBPK預(yù)測了雷公藤各成分的口服安全劑量，同時還針對各個成分的體外測定的肝毒性機(jī)制參數(shù)，使用DILIsym軟件預(yù)測了各成分導(dǎo)致的肝損傷程度。案例三：基于PBPK模型評價代謝酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體在阿扎那韋誘導(dǎo)的高膽紅素血癥中的抑制作用，該案例同樣是首先建立了阿扎那韋的PBPK模型，并將體外毒性機(jī)制參數(shù)整合到DILIsym軟件，模擬了UGT1A1正常代謝和慢代謝人群的DILI。

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