欧美人妻体内射射,BBW.妇女被内射,男女差差差很痛的画面

點(diǎn)擊下載產(chǎn)品手冊(cè)

什么是GastroPlus^? ？

GastroPlus是全球應(yīng)用最廣泛的PBPK/PD及制劑模擬軟件之一，F(xiàn)DA、EMA、中國(guó)NMPA、日本厚生省、各大制藥公司都在廣泛應(yīng)用：

法規(guī)部門驗(yàn)證新藥及仿制藥的數(shù)據(jù)合理性，評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)等；
制藥企業(yè)考察藥物的體內(nèi)吸收與處置過(guò)程，決策新藥與仿制藥的制劑開(kāi)發(fā)，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展等；
學(xué)術(shù)單位進(jìn)行機(jī)制研究，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少盲目摸索。

GastroPlus^?為何如此受青睞？

胃腸道高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型(ACAT model)

Advanced Compartmental Absorption & Transit model

FDA推薦的業(yè)界權(quán)威的胃腸道生理學(xué)模型

該模型由密西根大學(xué)Amidon教授及FDA藥品審評(píng)中心Lawrence Yu博士共同開(kāi)發(fā)的CAT模型進(jìn)一步優(yōu)化而來(lái)。

按生理學(xué)特征將胃腸道分為胃、十二指腸、空腸等9個(gè)房室，考慮了藥物在胃腸道中的溶解、溶出、滲透等6種狀態(tài)，可模擬API及其制劑在動(dòng)物和人體的吸收過(guò)程。

目前ACAT模型已得到FDA的全面認(rèn)可，是FDA及制藥業(yè)界內(nèi)共同推薦的權(quán)威的口服吸收模型。

生理藥代動(dòng)力學(xué)模型 (PBPK model)

Physiologically Based Pharmacokinetic Model

合理、豐富的組織器官生理學(xué)模型

GastroPlus根據(jù)大量人體及動(dòng)物生理學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)出PEAR(年齡相關(guān)的人群生理參數(shù)估計(jì))功能，準(zhǔn)確搭建了動(dòng)物及人的生理處置模型。

該模型的參數(shù)代表機(jī)體各個(gè)臟器組織的生理、解剖學(xué)特征，并經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證。通過(guò)PBPK模型可考察藥物在機(jī)體各個(gè)組織的分布、代謝和排泄過(guò)程，以進(jìn)行IVIVE（體外體內(nèi)轉(zhuǎn)化）參數(shù)轉(zhuǎn)化以及種屬間/種屬內(nèi)的外推。

GastroPlus^?的主要應(yīng)用：

預(yù)測(cè)化合物在不同種屬體內(nèi)的吸收，鑒定影響化合物口服吸收的關(guān)鍵因素(如溶解度、粒徑、劑量等)，指導(dǎo)制劑處方設(shè)計(jì)
通過(guò)藥物的體外理化及生理藥劑學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)藥物在動(dòng)物及人體血漿、組織中的主要PK參數(shù)、PK曲線與藥效變化
預(yù)測(cè)劑型、劑量、食物、生理病理狀態(tài)、人群等條件發(fā)生變化時(shí)，藥物在人體PK/PD的改變
建立制劑體內(nèi)外相關(guān)性模型，指導(dǎo)建立有區(qū)分能力的溶出條件，輔助制劑處方的開(kāi)發(fā)與篩選
虛擬生物等效性試驗(yàn)，評(píng)估受試制劑與參比制劑生物等效的可能性
考察藥物的非線性吸收與代謝過(guò)程，預(yù)測(cè)藥物相互作用DDI
模擬經(jīng)眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、關(guān)節(jié)腔等途徑給藥后，藥物在局部區(qū)域及體循環(huán)的藥時(shí)曲線
搭建單克隆抗體、單抗藥物偶聯(lián)物ADC的PBPK模型，預(yù)測(cè)及考察單抗藥物在動(dòng)物與人體內(nèi)完整過(guò)程

GastroPlus^? 功能模塊示意圖

目前，GastroPlus共有11個(gè)模塊

基礎(chǔ)模塊

預(yù)測(cè)藥物在動(dòng)物或人體內(nèi)吸收過(guò)程
考察基于經(jīng)典房室模型的處置過(guò)程
參數(shù)敏感性PSA分析
群體模擬與虛擬生物等效性試驗(yàn)

生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK模塊

基于生理的動(dòng)物及人體處置模型
預(yù)測(cè)血漿與組織中的PK變化
種屬內(nèi)/種屬間的PK推導(dǎo)

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算PK 模塊

計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體模塊

代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體在動(dòng)物及人體內(nèi)的生理學(xué)數(shù)據(jù)
體外向體內(nèi)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換

藥物相互作用DDI模塊

預(yù)測(cè)基于代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物相互作用

藥效動(dòng)力學(xué)PD 模塊

構(gòu)建PK-PD或PBPK-PD結(jié)合模型

優(yōu)化模塊

優(yōu)化各種模型參數(shù)
反推制劑體內(nèi)溶出行為
優(yōu)化臨床給藥方案

體內(nèi)外相關(guān)IVIVC模塊

建立制劑體內(nèi)外相關(guān)性模型

其他給藥途徑模塊

模擬藥物經(jīng)眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、關(guān)節(jié)腔等途徑給藥后的體內(nèi)過(guò)程

理化、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)體性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊

基于化合物的結(jié)構(gòu)式預(yù)測(cè)理化、生物藥劑學(xué)、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)體方面的參數(shù)

生物大分子模塊

預(yù)測(cè)單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物在動(dòng)物及人體內(nèi)的分布和清除過(guò)程
預(yù)測(cè)單抗藥物在體內(nèi)的PK曲線

GastroPlus^?在藥物研發(fā)及臨床中的應(yīng)用

請(qǐng)回到該產(chǎn)品介紹頂部，查看模塊簡(jiǎn)介、應(yīng)用案例、資料文獻(xiàn)、專題培訓(xùn)

點(diǎn)擊下載產(chǎn)品手冊(cè)

基礎(chǔ)模塊 Base Module

基礎(chǔ)模塊是軟件的核心和主操作界面，內(nèi)嵌了獨(dú)有的胃腸道高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)ACAT模型

基礎(chǔ)模塊是軟件的核心和主體操作的界面，其余10個(gè)可選模塊的運(yùn)行均基于基礎(chǔ)模塊
該模塊內(nèi)嵌GastroPlus獨(dú)有的權(quán)威高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型 (ACAT模型)，并提供了經(jīng)典處置模型—房室模型
預(yù)測(cè)藥物在動(dòng)物或人體的溶出、吸收和PK特征
進(jìn)行參數(shù)敏感性分析PSA，鑒定影響藥物吸收或生物利用度的關(guān)鍵參數(shù)
進(jìn)行群體參數(shù)的設(shè)置，基于群體模擬考察制劑間的生物等效性
整合了機(jī)制性沉淀、肝腸循環(huán)、細(xì)胞間隙擴(kuò)散、納米粒徑校正、環(huán)糊精包合作用等多種數(shù)學(xué)模型，全面探討藥物體內(nèi)過(guò)程
藥物信息參數(shù)與實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的輸入，模擬結(jié)果的呈現(xiàn)與輸出

高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型（ACAT模型）

特色

胃腸道生理模型包括：

空腹、餐后（不同餐食情況）狀態(tài)下的人、犬、大鼠、小鼠、獼猴、食蟹猴、豬
空腹?fàn)顟B(tài)下的兔、貓
內(nèi)建動(dòng)態(tài)的腸液體積模型
上述所有種屬的胃腸道生理學(xué)參數(shù)均內(nèi)置于此模塊，并支持用戶自定義

支持多種給藥途徑與劑型:

靜脈：推注、滴注
口服速釋制劑：溶液、混懸液、片劑、膠囊
口服緩控釋制劑：胃滯留、分散片、整體片、腸溶片、腸溶膠囊等

四種模擬方式:

單次模擬
批量模擬
參數(shù)敏感性分析 (PSA)：鑒定影響吸收或生物利用度的關(guān)鍵參數(shù)
群體模擬：虛擬BE計(jì)算、多樣本的群體考察

生理藥代動(dòng)力學(xué)模型PBPK模塊（PBPK Module）

IVIVE體外體內(nèi)轉(zhuǎn)化、種屬間/種屬內(nèi)PK外推，預(yù)測(cè)血漿與組織中的PK

該模塊可輕松構(gòu)建人體和動(dòng)物的組織器官生理學(xué)模型參數(shù)，進(jìn)行體外體內(nèi)轉(zhuǎn)化，種屬間/種屬內(nèi)外推
預(yù)測(cè)藥物在不同種屬血漿和組織中藥時(shí)曲線、分布體積、AUC、Cmax等，更好地解析藥物在體內(nèi)的ADME動(dòng)態(tài)過(guò)程
整合了大量特定人群的生理學(xué)參數(shù)，便于構(gòu)建特定人群的PBPK模型，研究特定人群的用藥信息

特色

根據(jù)11039例人體的生理學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)出PEAR(年齡相關(guān)的人群生理參數(shù)估計(jì))功能，用于構(gòu)建不同年齡段(早產(chǎn)兒、新生兒、嬰幼兒、兒童、成人、老人)、歐美和亞洲（高加索人、中國(guó)人、日本人）、男性和女性的人體PBPK模型
提供了多種特定人群狀態(tài)的PBPK模型，包括三種不同程度的肝損傷模型、肥胖模型、腎損傷模型以及妊娠女性模型等，并內(nèi)建了相應(yīng)的生理參數(shù)
內(nèi)建數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)化公式，自動(dòng)校正成人的F_up& R_bp在兒童體內(nèi)的變化，確保模型的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。
內(nèi)建了生理藥代動(dòng)力學(xué)模型包括13個(gè)臟器組織室，分別是：心、肝、脾、肺、腎、腦、腸(ACAT模型)、肌肉、皮膚、脂肪、紅骨髓、黃骨髓、生殖器
提供大鼠、小鼠、犬、猴、兔子和豬等動(dòng)物生理學(xué)模型
可定義PBPK模型血液室(動(dòng)、靜脈室)的清除率，并可添加代謝酶的表達(dá)等數(shù)據(jù)
可自定義增加特殊的組織，比如腫瘤等；自定義刪除內(nèi)建的組織模型；自定義血流限速或膜限速的組織類型。

術(shù)語(yǔ)

IVIVE：In Vitro-In Vivo Extrapolation 體外體內(nèi)轉(zhuǎn)化。 F_up：游離藥物分?jǐn)?shù)。 R_bp：全血血漿藥物濃度。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算模塊（PKPlus Module）

擬合計(jì)算機(jī)房室模型以及非房室模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

該模塊可同時(shí)擬合1室、2室、3室和非房室模型的PK參數(shù)，并自動(dòng)根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC, Akaike Information Criterion）選擇最優(yōu)的模型。
可同時(shí)擬合靜脈和口服給藥后血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，還可獲得口服生物利用度、一級(jí)吸收速率常數(shù)和吸收時(shí)滯等參數(shù)。

代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體模塊（Metabolism and Transporter Module）

模擬代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的PK行為，追蹤代謝物的體內(nèi)過(guò)程

該模塊用于評(píng)價(jià)肝、腸或PBPK模型組織中涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)程, 模擬代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的非線性飽和過(guò)程
模塊內(nèi)建了相關(guān)動(dòng)物及人體組織器官代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體分布的生理學(xué)參數(shù)。

特色

包括主要的CYP酶，UGT酶，SULT酶，AOX酶，CES酶；及主要的轉(zhuǎn)運(yùn)體在相關(guān)動(dòng)物及人體內(nèi)生理分布數(shù)據(jù)
內(nèi)建CYP2B6, 2C9, 2C19不同基因型(強(qiáng)、中、弱代謝)人群的酶表達(dá)數(shù)據(jù)
可自定義增加其它的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，并指定表達(dá)到具體的組織器官中
內(nèi)建了公認(rèn)的數(shù)學(xué)計(jì)算公式，基于體外代謝酶的K_m, V_max, CL_int, T_1/2等參數(shù)進(jìn)行體內(nèi)數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化
根據(jù)Specific PStc模型，直接基于轉(zhuǎn)運(yùn)體的被動(dòng)擴(kuò)散速率及動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程的轉(zhuǎn)換

DDI藥物相互作用模塊（Drug-Drug Interaction Module）

預(yù)測(cè)基于代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的藥物-藥物相互作用

該模塊提供了涵蓋各種代謝酶的標(biāo)準(zhǔn)底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑的數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了這些工具藥物所有的相關(guān)參數(shù)（Ki、EC50、房室模型和PBPK模型等），以便快速預(yù)測(cè)在研藥物是否與數(shù)據(jù)庫(kù)的藥物存在相互作用；
用戶也可自己搭建兩種藥物的PK模型，并考察聯(lián)合用藥后PK參數(shù)以及PK曲線的變化。

特色

提供穩(wěn)態(tài)(steady-state)和動(dòng)態(tài)(dynamic) 的DDI預(yù)測(cè)模型
支持競(jìng)爭(zhēng)性抑制或誘導(dǎo)，時(shí)間依賴性的抑制或誘導(dǎo)的相互作用類型
綜合考慮腸道代謝對(duì)藥物相互作用的貢獻(xiàn)
可由內(nèi)置的轉(zhuǎn)換工具從體外重組酶(rCYP)或微粒體數(shù)據(jù)計(jì)算代謝分?jǐn)?shù)(f_m)
提供多種藥物的數(shù)據(jù)庫(kù)（底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑），用戶可快速的預(yù)測(cè)在研究藥物的DDI作用

藥代/藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模塊（PDPlus Module）

輕松構(gòu)建PK-PD模型，通過(guò)PK-PD或PBPK-PD分析血漿或組織中的PD變化

該模塊可輕松搭建血漿藥物濃度與治療效應(yīng)間的相互關(guān)系模型(PK-PD)，PD數(shù)據(jù)也可鏈接組織中的藥物濃度數(shù)據(jù)，建立PBPK-PD模型。
預(yù)測(cè)臨床給藥方案、劑型等變化后藥物在血漿或組織中的藥效或毒性變化；輔助優(yōu)選臨床候選化合物、解釋藥效或毒性、制定臨床試驗(yàn)方案和確定臨床給藥劑型等

PD模塊提供了多種標(biāo)準(zhǔn)的藥效動(dòng)力學(xué)模型

直接效應(yīng)模型：

線性模型
對(duì)數(shù)線性模型
Emax模型
Hill’s模型 (Sigmoid Emax模型)

間接效應(yīng)模型：

效應(yīng)室模型
4種轉(zhuǎn)導(dǎo)(turnover)模型 (Class I – IV)
細(xì)胞殺死模型
細(xì)菌殺死模型
前體物質(zhì)依賴的間接效應(yīng)模型（Class V-VIII）

特色

可一次性擬合多種藥效動(dòng)力學(xué)模型，并根據(jù)AIC值的大小選擇最優(yōu)的模型

預(yù)測(cè)不同給藥途徑、劑型、劑量、給藥方案下，藥效的變化
PD模型可與組織血藥濃度相鏈接，建立PBPK-PD模型
對(duì)所選的PK-PD模型自動(dòng)進(jìn)行初值估算
考慮不同種屬（人、犬、大鼠、小鼠、猴、豬等）血漿或組織蛋白結(jié)合率的差異

優(yōu)化模塊（Optimization Module）

優(yōu)化各種模型參數(shù)

基于體內(nèi)PK曲線，優(yōu)化反推制劑體內(nèi)釋放行為，指導(dǎo)溶出方法的開(kāi)發(fā)優(yōu)化臨床給藥方案及制劑參數(shù)，指導(dǎo)制劑處方開(kāi)發(fā)

特色

模型的擬合：可對(duì)多種模型參數(shù)進(jìn)行擬合，自動(dòng)尋找出表征藥物體內(nèi)行為的最優(yōu)模型
基于體內(nèi)PK曲線的反推：由PK曲線優(yōu)化并反推得到制劑胃腸道中的釋放行為，為制劑體外溶出方法的開(kāi)發(fā)，建立制劑的體內(nèi)外相關(guān)性模型提供依據(jù)
制劑設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)的指導(dǎo)：根據(jù)期望獲得的血漿或組織藥物暴露，推導(dǎo)出對(duì)應(yīng)的體外釋放特征、臨床給藥方案等，并用于指導(dǎo)制劑處方的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

體內(nèi)外相關(guān)性模塊（ IVIVC Module）

建立制劑體內(nèi)外相關(guān)性模型，指導(dǎo)溶出標(biāo)準(zhǔn)的建立以及制劑處方的開(kāi)發(fā)

該模塊提供了建立制劑體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)的科學(xué)方法，用于指導(dǎo)制劑設(shè)計(jì)和研發(fā)。
IVIVC是一種具有預(yù)測(cè)能力的數(shù)學(xué)模型，所建立的IVIVC模型，一方面可以在臨床研究期間或藥物獲批上市后，為藥品生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生變更(如處方、工藝等方面的變更)，提供豁免生物等效性研究依據(jù)；另一方面協(xié)助研發(fā)者制定更加合理的釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

該模塊提供了5種去卷積方法

機(jī)制性吸收模型法
（Mechanistic Absorption Model）- GastroPlus獨(dú)有方法
數(shù)值反卷積法
（Numerical Deconvolution）
Wagner-Nelson法
（1-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（2-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（3-房室 model）

特色

傳統(tǒng)的反卷積方法簡(jiǎn)化假設(shè)，建立的是體外溶出與生物利用度間的相互關(guān)系
輸出的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果中包含了FDA要求的內(nèi)部或外部驗(yàn)證所需的參數(shù)，可用于新藥申報(bào)
機(jī)制性吸收模型反卷積法基于GastroPlus獨(dú)有且最權(quán)威的吸收模型(ACAT模型)：適用于描述藥物在體內(nèi)任何非線性和復(fù)雜性的行為，從而更加合理地建立體外溶出與體內(nèi)釋放間的IVIVC

其他給藥途徑模塊（ADRM Module）

模擬局部給藥后的在動(dòng)物及人體內(nèi)的變化過(guò)程

該模塊可模擬藥物經(jīng)眼部、肺部（鼻內(nèi)和呼吸道）、皮膚（真皮和皮下）、口腔黏膜、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔給藥后的體內(nèi)過(guò)程
預(yù)測(cè)眼部、肺部、皮膚、口腔、肌肉、關(guān)節(jié)腔等不同區(qū)域，以及全身各組織與血漿中的藥物濃度，探索不同的給藥途徑對(duì)體內(nèi)吸收和處置的影響

適用劑型

眼部給藥模型適用的制劑

包括滴眼液（局部用溶液劑或混懸劑）、IVT（玻璃體內(nèi)注射劑或混懸液）、玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下埋植劑等；

肺部（鼻內(nèi)和呼吸道）給藥模型適用的制劑
包括注射溶液劑和粉末、吸入溶液劑及粉末、氣管給藥制劑和噴鼻劑等；
透皮給藥模型適用的劑型
包括液體制劑（溶液劑、露、混懸液）、半固體制劑（凝膠、乳膏劑、糊劑）儲(chǔ)庫(kù)型貼劑和皮下注射制劑（皮下注射溶液劑、注射混懸液及緩控釋制劑，如長(zhǎng)效微球）等；
肌肉注射給藥模型適用的劑型
包括溶液劑、混懸液和緩控釋制劑；
關(guān)節(jié)腔注射給藥模型適用的劑型
包括關(guān)節(jié)內(nèi)注射的溶液、快速釋放的混懸液以及緩釋劑型等；
口腔給藥模型適用的制劑
包括舌下溶液劑或片劑、舌噴霧劑和口腔含片、口腔溶液劑或片劑、口腔緩釋貼片等。

眼部、肺部、透皮、口腔給藥模型

理化、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)體性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊（ADMET Predictor Module）

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化合物的理化、生物藥劑學(xué)以及代謝性質(zhì)參數(shù)

該模塊可根據(jù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化合物所對(duì)應(yīng)的理化、生物藥劑學(xué)性質(zhì)、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體性質(zhì)參數(shù)，以便快速搭建化合物完整的初始PBPK模型，進(jìn)行藥物體內(nèi)行為的預(yù)估或化合物的篩選。
該模塊可預(yù)測(cè)化合物的分子量、脂溶性、水溶性、pKa、腸道滲透性、血漿蛋白結(jié)合率、全血血漿藥物濃度比、血腦屏障透過(guò)率、分布體積、代謝酶的底物、代謝動(dòng)力學(xué)(V_max, K_m和 CL_int)以及轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑等信息。

特色

可批量導(dǎo)入化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行吸收、分布和代謝方面性質(zhì)參數(shù)的預(yù)測(cè)
所預(yù)測(cè)的參數(shù)可快速搭建PBPK模型，考察化合物的吸收和PK特征，用于模型的搭建，早期化合物的篩選
該模塊所預(yù)測(cè)的ADME性質(zhì)參數(shù)已被大量第三方文獻(xiàn)評(píng)估，是高精準(zhǔn)性的模型

生物大分子模塊（Biologics Module）

研究和模擬生物大分子藥物在動(dòng)物及人體內(nèi)的吸收、分布、清除等過(guò)程

生物大分子PBPK示意圖

所有的臟器組織通過(guò)血液循環(huán)和淋巴循環(huán)串聯(lián)起來(lái)
淋巴結(jié)用于匯集和過(guò)濾來(lái)自組織器官和回到體循環(huán)的淋巴液
模型中的每個(gè)組織劃分成三個(gè)部分：血液室、核內(nèi)質(zhì)以及細(xì)胞間隙室

特色

模型整合了細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)（對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制）和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（流體相內(nèi)吞作用）兩種轉(zhuǎn)運(yùn)模型
可模擬FcRn（新生兒Fc受體）介導(dǎo)的抗體保護(hù)過(guò)程：mAb與FcRn受體結(jié)合具有pH依賴性
可考察抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在動(dòng)物及人體內(nèi)的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程
靶標(biāo)介導(dǎo)的抗體分布與消除，考察間隙中抗原-抗體結(jié)合過(guò)程及復(fù)合物的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程
可模擬內(nèi)涵體中內(nèi)源性IgG和治療性mAb與FcRn的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合
支持靜脈推注（IV bolus）、靜脈滴注（IV infusion）、皮下注射（SQ）、肌肉注射（IM）四種給藥方式

點(diǎn)擊下載產(chǎn)品手冊(cè)

案例1： GastroPlus模擬藥物在腸道中的濃度，豁免FDA要求的額外臨床試驗(yàn)

新藥評(píng)審中，F(xiàn)DA懷疑Pfizer的在研藥物SR在腸中的濃度和該藥物與P-gp和CYP3A4的Ki值相近，可能會(huì)與其他藥物產(chǎn)生藥物相互作用（DDI), 因此要求Pfizer增加額外的臨床試驗(yàn)以測(cè)定該藥在人腸中的濃度。

目的

Pfizer研究人員采用GastroPlus了在研藥物SR在人體各腸段的腸腔和腸細(xì)胞中的藥物濃度，以期豁免FDA要求的額外臨床試驗(yàn)。

結(jié)果與方法

研究人員采用在研藥物SR的理化性質(zhì)、體外代謝、臨床靜注和口服的PK數(shù)據(jù)，通過(guò)GastroPlus建立并驗(yàn)證了PBPK模型，從而模擬SR在各腸段中的藥時(shí)曲線。

模擬結(jié)果表明，在研藥物SR在人體各腸段腸腔的濃度和腸細(xì)胞的濃度均遠(yuǎn)低于Ki值，因此產(chǎn)生藥物相互作用的可能性很小。

結(jié)論

Pfizer提交該申請(qǐng)資料后，F(xiàn)DA也采用GastroPlus建模

并用該藥物的臨床PK數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的驗(yàn)證，最終認(rèn)可了模擬的結(jié)果

并豁免了該藥物額外的臨床試驗(yàn)。

Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA

案例2：采用GastroPlus進(jìn)行種屬間/種屬內(nèi)PK外推

已有數(shù)據(jù)

更昔洛韋及其前藥纈更昔洛韋的理化性質(zhì)、酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、動(dòng)物、成人及兒童的PK數(shù)據(jù)等

目的

建立藥物在動(dòng)物、成人及兒童體內(nèi)的PBPK模型，考察目標(biāo)患者預(yù)測(cè)與觀測(cè)的PK行為是否一致，以指導(dǎo)目標(biāo)患者臨床用藥劑量的設(shè)置。

方法

通過(guò)GastroPlus構(gòu)建藥物在動(dòng)物及人體的生理模型，用已有的PK數(shù)據(jù)驗(yàn)證和修正模型參數(shù)與公式，確保模型的準(zhǔn)確性；
將模型用于對(duì)目標(biāo)患者體內(nèi)PK的預(yù)測(cè)，考察按照成人相同ADME過(guò)程的參數(shù)設(shè)置是否能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)目標(biāo)患者的PK；若能體現(xiàn)出相同的ADME過(guò)程，以此分析目標(biāo)患者的臨床劑量是否需要進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化。

結(jié)果

GastroPlus的PBPK模型可很好地反映各個(gè)種屬觀測(cè)的PK結(jié)果，預(yù)測(cè)結(jié)果和試驗(yàn)觀測(cè)值較為一致；
目標(biāo)患者表現(xiàn)與其他人群相似的PK與PD行為，且通過(guò)PBPK模型未發(fā)現(xiàn)有其它的生理機(jī)制將影響該藥物在體內(nèi)的暴露；
已設(shè)定的給藥方案在目標(biāo)人群中有較好的PK與PD行為，因此后期臨床試驗(yàn)用藥時(shí)，目標(biāo)患者可采用該給藥劑量的臨床方案。

Ref：AAPS J. 2016 Nov; 18(6): 1453-1463. Clin Pharmacol Ther. 2016 Dec; 100 (6): 761-769.

案例3： GastroPlus考察粒徑變更后的生物等效性，豁免FDA要求的BE試驗(yàn)

楊森制藥在卡格列凈的藥品開(kāi)發(fā)中，原料藥API結(jié)晶工藝從原來(lái)的非粒徑工程N(yùn)PE變更為粒徑工程PE，導(dǎo)致API的粒徑可能產(chǎn)生變化；
I期，II期及IIIa期試驗(yàn)采用的是非粒徑工程N(yùn)PE的API，而IIIb期采用的是粒徑工程PE的制劑；
FDA認(rèn)為該藥物臨床藥理學(xué)及說(shuō)明書(shū)生物藥劑學(xué)性質(zhì)部分的描述是根據(jù)非粒徑工程N(yùn)PE API開(kāi)展的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的，而IIIb計(jì)劃采用粒徑工程PE API開(kāi)展試驗(yàn)，需補(bǔ)充這兩種制劑的相對(duì)生物利用度試驗(yàn)。

目的

通過(guò)GastroPlus建模與模擬的結(jié)果，考察這兩種制劑是否生物等效，以期豁免補(bǔ)充的臨床試驗(yàn)。

方法

結(jié)合卡格列凈的理化、代謝及PK數(shù)據(jù)搭建該藥物的PK模型，并驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性；
進(jìn)行粒徑變化的參數(shù)敏感性分析，分析確保生物等效的粒徑范圍；
開(kāi)展虛擬生物等效性試驗(yàn)，考察不同粒徑工程的制劑生物等效性的可能性。

結(jié)果

參數(shù)敏感性分析顯示API的平均粒徑是決定該制劑能否生物等效的主要因素，而與給藥劑量的相關(guān)性較??；
虛擬生物等效性考察結(jié)果表明：當(dāng)粒徑小于40 μm且在臨床常用劑量下，采用PE API和NPE API制備的兩種片劑，其結(jié)果為生物等效；
楊森制藥將結(jié)果提交給FDA后，F(xiàn)DA對(duì)模擬結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證和審核后，認(rèn)可了模擬結(jié)果并豁免了該補(bǔ)充的臨床試驗(yàn)。

Ref: Christophe Tistaert , Janssen, AAPS Meeting, 2015

案例4：In vitro-in vivo correlation (IVIVC，體內(nèi)外相關(guān)性)

已有數(shù)據(jù)

某BCS I類藥物的理化性和PK參數(shù)，實(shí)測(cè)的不同口服制劑的血漿藥時(shí)曲線(控釋)，實(shí)測(cè)相應(yīng)制劑的體外溶出數(shù)據(jù)。

目的

采用不同方法建立A級(jí)IVIVC模型，并進(jìn)行內(nèi)部與外部驗(yàn)證考察相關(guān)性模型建立的準(zhǔn)確性；
探究建立的IVIVC模型是否可以用于預(yù)測(cè)釋放機(jī)制不同的處方的體內(nèi)PK曲線。

方法

在GastroPlus中，分別建立不同制劑的PK模型，并分別加載實(shí)測(cè)的體外及反卷積的體內(nèi)釋放曲線，選擇機(jī)制性反卷積方法建立體內(nèi)外相關(guān)性。

結(jié)論

采用GastroPlus的機(jī)制性反卷積法 (Mechanistic Absorption Model Deconvolution)可建立起符合法規(guī)要求的IVIVC模型；
GastroPlus的相關(guān)性模型外部驗(yàn)證預(yù)測(cè)范圍更寬，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)釋放機(jī)理相同其它受試制劑的體內(nèi)PK曲線；
不同的相關(guān)性方法均無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)釋放機(jī)制不同的受試制劑體內(nèi)PK曲線，即不同釋放機(jī)制的制劑超出了所建立IVIVC模型的預(yù)測(cè)范圍。

Ref：Pharm Res. 2013 Jan; 30(1): 179-90.

請(qǐng)回到該產(chǎn)品介紹頂部，查看產(chǎn)品概述、模塊簡(jiǎn)介、資料文獻(xiàn)、專題培訓(xùn)

導(dǎo) 讀

凡默谷技術(shù)部精取了近年來(lái)GastroPlus在不同領(lǐng)域的應(yīng)用文章，共13類。

分別為：GastroPlus在FDA等法規(guī)部門的應(yīng)用；在PBPK、ACAT、PBBM 模型應(yīng)用的綜述；預(yù)測(cè)PK曲線或PK參數(shù)；在口服吸收、制劑開(kāi)發(fā)等的應(yīng)用；在IVIVC, IVIVR, BE考察的應(yīng)用；在PK-PD結(jié)合模型的應(yīng)用；在預(yù)測(cè)特定人群PK的應(yīng)用；在預(yù)測(cè)藥物相互作用DDI的應(yīng)用；在考察食物效應(yīng)的應(yīng)用；在考特殊給藥途徑的應(yīng)用；在毒理領(lǐng)域的應(yīng)用；評(píng)估GastroPlus預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的應(yīng)用及中國(guó)用戶采用GastroPlus發(fā)表的應(yīng)用文章。

希望對(duì)您的業(yè)務(wù)或?qū)I(yè)學(xué)習(xí)有所幫助。內(nèi)容如下：

如您想了解某領(lǐng)域文章，可點(diǎn)擊下方鏈接查看詳情。