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           ADMET Predictor 目前有七大功能模塊

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1

理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊

2

代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)模

3

轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊

4

毒性參數(shù)預(yù)測(cè)模塊

5

快速預(yù)測(cè)體內(nèi)PK參數(shù)的HTPK模塊

6

自建模型模塊

7

AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)（AIDD)模塊

理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊

溶解性

• 化合物在親水性介質(zhì)中的溶解度

  水中的溶解度；溶解度 vs. pH曲線

• 胃腸液中溶解度

  模擬胃液、腸液中的溶解度
  

 pKa 

• 酸性、堿性或混合狀態(tài)

脂溶性

• logP (中性條件下)

• logD vs. pH曲線

滲透性

• 人空腸中的有效滲透率 (P_eff)

• MDCK細(xì)胞膜表觀滲透系數(shù)

• 兔子眼角膜滲透性

• 人皮膚滲透性

清除分類

• 拓展清除分類系統(tǒng)（ECCS分類）

• 代謝清除、腎臟排泄、肝臟主動(dòng)攝取清除

BCS分類/與劑量相關(guān)的DCS分類

人體表觀分布體積

血腦屏障透過率

• 提供定性預(yù)測(cè)模型 (low or high)

• 提供定量預(yù)測(cè)模型 (log C_brain/C_blood)

空氣-水分配系數(shù)

• (Henry’s Law Constant）

血漿蛋白游離分?jǐn)?shù)f_up

• (小鼠、大鼠、人)

全血-血漿藥物濃度比

• (小鼠、大鼠、人)

人肝微粒體中的游離分?jǐn)?shù)

代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)模塊

該模塊可預(yù)測(cè)化合物對(duì)CYP450、UGT、AOX和酯酶的抑制特性、為酶的底物否？代謝位點(diǎn)、代謝動(dòng)力學(xué)、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等參數(shù)：

預(yù)測(cè)的具體參數(shù)

是否為CYP450酶的底物：1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4共9種亞型

是否為AOX酶的底物；預(yù)測(cè)是否為UGT酶的底物:1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15共9種亞型

代謝穩(wěn)定性

代謝產(chǎn)物及代謝途徑

預(yù)測(cè)被CYP450酶(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)介導(dǎo)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物、代謝分?jǐn)?shù)、相應(yīng)的代謝途徑；UGT酶（1A1，1A3，1A4，1A6，1A8，1A9，1A10，2B7，2B15共9種亞型）代謝的產(chǎn)物；AOX及酯酶代謝的產(chǎn)物

轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊

轉(zhuǎn)運(yùn)體可以影響藥物的吸收、分布、消除等體內(nèi)過程，進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性，在藥物間的相互作用中扮演重要角色。同時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)體還參與內(nèi)源性物質(zhì)的運(yùn)輸和分布。FDA，EMA，PMDA 和 NMPA 的技術(shù)指導(dǎo)原則均建議對(duì)主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與候選新藥之間的相互作用進(jìn)行全面的分析，以鑒定與已上市藥物的潛在DDI風(fēng)險(xiǎn)。

ADMET Predictor 中轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊可預(yù)測(cè)化合物是否為 P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 等轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑，預(yù)測(cè)化合物被 OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 轉(zhuǎn)運(yùn)的米氏常數(shù) (K_m)：

P-gp ：P-糖蛋白

?BCRP ：乳腺癌耐藥蛋白    
?BSEP ： 膽鹽輸出泵
?OATP ：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽    
?OAT ：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體
?OCT ：有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體    

轉(zhuǎn)運(yùn)體模塊預(yù)測(cè)性能展示

毒性參數(shù)預(yù)測(cè)模塊

該模塊可預(yù)測(cè)以下毒性參數(shù)，為進(jìn)行早期藥物安全性評(píng)價(jià)提供幫助。

急性毒性

• 半數(shù)致死濃度 LD50 (動(dòng)物模型：大鼠)

致癌性

• 大鼠半數(shù)中毒劑量TD₅₀

• 小鼠半數(shù)中毒劑量TD₅₀

基因毒性

• 染色體變異 

• 致突變：Ames試驗(yàn)(10株沙門氏菌模型+日本NIHS數(shù)據(jù)庫搭建的模型)

生殖毒性

心臟毒性預(yù)測(cè)

• hERG 編碼的鉀離子通道結(jié)合力

• pIC50 (定性及定量預(yù)測(cè)）

肝臟不良反應(yīng)

• 5 種肝藥酶的綜合毒性反應(yīng)

過敏性

• 皮膚過敏性

• 呼吸過敏性

內(nèi)分泌毒性

• 大鼠雌激素受體毒性

• 大鼠雄激素受體毒性

環(huán)境毒物

• 半數(shù)致死濃度LC50（模型：黑頭呆魚）

• 半數(shù)致死濃度pLC50(模型：大型溞 )

• 半抑制毒性濃度pIGC50(模型：梨形四膜蟲)

• 生物富集系數(shù) 

• 生物降解的可能性

磷脂質(zhì)病 

最大建議治療劑量

結(jié)構(gòu)敏感性分析SSA

可探索不同原子對(duì)某些毒性的貢獻(xiàn)，綠色代表這些結(jié)構(gòu)會(huì)增大該毒性參數(shù)的數(shù)值

快速預(yù)測(cè)體內(nèi)PK參數(shù)的HTPK模塊

ADMET Predictor軟件的該模塊可預(yù)測(cè)化合物靜脈或口服不同劑量給藥后，在小鼠、大鼠或人體內(nèi)的吸收百分?jǐn)?shù)、生物利用度；以及小鼠、大鼠或人單次、多次靜注或口服給藥后進(jìn)入體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線和主要的PK參數(shù)(如C_max，T_max, AUC，T_1/2，肝臟清除率(L/h)，腎臟清除率(L/h)和分布體積Vd (L/kg) )；參數(shù)敏感性分析溶解度和滲透性對(duì)吸收百分?jǐn)?shù)的影響；還可設(shè)定血漿中的目標(biāo)穩(wěn)定濃度，預(yù)測(cè)所需的給藥劑量。

該模型結(jié)合了ACAT模型和房室模型，可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化合物的吸收百分?jǐn)?shù)、生物利用度、劑量和PK曲線

預(yù)測(cè)口服吸收與生物利用度用到了以下兩部分的參數(shù)

• 通過結(jié)構(gòu)式預(yù)測(cè)或?qū)嶒?yàn)測(cè)定的數(shù)據(jù)得到化合物的理化性質(zhì)、分布與代謝相關(guān)參數(shù)；

• 軟件內(nèi)嵌的小鼠、大鼠或人體的胃腸道高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型（ACAT），該模型整合了胃到結(jié)腸各腸段的生理參數(shù)，如體積、長(zhǎng)度、半徑、膽酸鹽濃度、pH、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等參數(shù)。

可采用軟件預(yù)測(cè)的參數(shù)，也可輸入試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)

HTPK模擬結(jié)果

單個(gè)化合物不同給藥劑量下的藥時(shí)曲線預(yù)測(cè)結(jié)果

多個(gè)化合物預(yù)測(cè)的藥時(shí)曲線及PK參數(shù)對(duì)比圖

化合物的溶解度和滲透性對(duì)PK影響的敏感性分析

HTPK模塊的部分預(yù)測(cè)參數(shù)

自建模型模塊

通過該模塊，可利用實(shí)驗(yàn)室或文獻(xiàn)的化合物數(shù)據(jù)搭建新的活性、性質(zhì)等QSAR/QSPR預(yù)測(cè)模型。

目前人工智能的機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)ANN與支持向量機(jī)SVM是最主流的算法；ADMET Predictor自建模型模塊也采用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，支持向量機(jī)；除此之外，還提供了偏最小二乘法PLS、多重線性回歸MLR的建模方法。您可根據(jù)自己的化合物選擇合適的建模方法，快速地搭建新的預(yù)測(cè)模型，并保存作為新的預(yù)測(cè)模型。

模型搭建與訓(xùn)練的流程

用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)ANNE搭建QSPR模型

篩選出TOP 33個(gè)的模型，并自動(dòng)提示哪個(gè)為最優(yōu)模型，點(diǎn)擊模型可查看并進(jìn)行參數(shù)調(diào)整

AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)（AIDD)模塊

采用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則，經(jīng)過多次迭代，產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)將呈現(xiàn)多樣性；迭代中設(shè)置化合物產(chǎn)生子代的權(quán)重，確保未產(chǎn)生子代的化合物優(yōu)先產(chǎn)生后代

 限定母核

在化合物優(yōu)化時(shí)，可通過限定骨架結(jié)構(gòu)，保留母核

 整合一流的ADMET性質(zhì)評(píng)估

與ADMET Predictor其他模塊聯(lián)用，可同時(shí)評(píng)估多個(gè)ADMET性質(zhì)

罰分規(guī)則

軟件認(rèn)為預(yù)測(cè)結(jié)果超出預(yù)測(cè)方位的化合物具有不確定性，將進(jìn)行罰分，從而減少有問題化合物產(chǎn)生的概率

帕累托最優(yōu)尋找

通過帕累托最優(yōu)（Pareto-optimal），找到綜合性質(zhì)最優(yōu)的一批化合物

多線程運(yùn)算

AIDD在8核筆記本電腦上，1天可生成并評(píng)估500萬個(gè)化合物，從而實(shí)現(xiàn)最大化地產(chǎn)生可能的化合物結(jié)構(gòu)

基于化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生新的化合物

3D 相似性篩選

• 結(jié)合3D 形狀和藥效團(tuán)特征相似性的新型虛擬篩選工具

• 為目標(biāo)化合物查找一個(gè)或多個(gè)相似的3D參考構(gòu)象

• 3D相似性通常是采用內(nèi)部或商業(yè)出售的化合物的3D構(gòu)象大型數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選

• 在數(shù)據(jù)庫中篩查到的高度相似的化合物可能具有潛在活性，可優(yōu)先開展活性測(cè)試

ADMET Predictor的可視化及篩選等功能（所有模塊都有該功能）

提供化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化指導(dǎo)功能(DSA)，為化合物的結(jié)構(gòu)改造提供指導(dǎo)

直觀的數(shù)據(jù)可視化分析界面

相關(guān)性分析

對(duì)實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值進(jìn)行相關(guān)性分析，以評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；或?qū)θ我鈨蓞?shù)進(jìn)行相關(guān)性分析

3D/4D顯示

便于對(duì)批量化合物數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘與分析(可對(duì)三個(gè)參數(shù)或四個(gè)參數(shù)進(jìn)行相互關(guān)系分析)

官能團(tuán)顯示

 便于用戶更加快捷查找同類官能團(tuán)或結(jié)構(gòu)類似化合物

星繪顯示

整合化合物的多個(gè)預(yù)測(cè)參數(shù)，更加直觀、明了考察化合物的成藥性

結(jié)構(gòu)敏感性分析（SSA）

顯示結(jié)構(gòu)式中哪些原子對(duì)該預(yù)測(cè)參數(shù)有正向貢獻(xiàn)

熱圖顯示

對(duì)批量化合物的某一參數(shù)進(jìn)行標(biāo)示、排序便于用戶快捷查看參數(shù)分布情況

化合物成藥性ADMET-RISK打分規(guī)則

軟件根據(jù)世界藥物索引(WDI)的藥物性質(zhì)，統(tǒng)計(jì)并創(chuàng)建了ADMET_Risk的成藥性評(píng)分規(guī)則。

用戶可對(duì)打分規(guī)則自定義，創(chuàng)建適合自身化合物的評(píng)分規(guī)則。

自動(dòng)尋找懸崖分子對(duì)（結(jié)構(gòu)相近，性質(zhì)差別大）

采用“組合化學(xué)逆合成分析程序RECAP”產(chǎn)生結(jié)構(gòu)片段，用于骨架躍遷或R取代基優(yōu)化

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重點(diǎn)文獻(xiàn)推薦

1.【軟件基本介紹】：詳細(xì)講述ADMETPredictor軟件如何構(gòu)建ADMET模型、軟件操作及相關(guān)應(yīng)用

【摘要】：藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)高投入、周期長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，在過去幾十年里，計(jì)算機(jī)輔助工具以及計(jì)算機(jī)虛擬預(yù)測(cè)insilico模型已被引入到藥物發(fā)現(xiàn)階段，用于預(yù)測(cè)化合物的ADMET (吸收、分布、代謝、排泄和毒性)性質(zhì)特征，從而極大程度上避免藥物研發(fā)后期由于代謝性質(zhì)差和毒副作用大的失敗風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)廣泛認(rèn)識(shí)到應(yīng)在藥物發(fā)現(xiàn)階段盡早熟知化合物的ADMET性質(zhì)及可能存在的問題。在本書中，作者詳細(xì)描述了商業(yè)軟件程序ADMETPredictor? 7.2 (ADMET Predictor v7.2. Simulations Plus, Inc., Lancaster, CA,USA)是如何構(gòu)建ADMET模型以及如何采用建立好的模型預(yù)測(cè)化合物的ADMET性質(zhì)參數(shù)。全章節(jié)分為背景、材料、方法三個(gè)部分，詳細(xì)介紹了ADMETPredictor如何搭建內(nèi)建模型、如何搭建用戶自己的模型以及軟件的基本操作和應(yīng)用等內(nèi)容。

2.【自建模型的應(yīng)用】：大環(huán)內(nèi)酯類化合物結(jié)構(gòu)-色譜保留時(shí)間的模型搭建，用于有關(guān)物質(zhì)分析方法的評(píng)價(jià)與新雜質(zhì)的色譜行為的預(yù)測(cè)

【摘要】：大環(huán)內(nèi)酯類是一種多組分的藥物，建立一個(gè)良好靈敏度和高選擇性的分析方法進(jìn)行雜質(zhì)控制一直是較大的挑戰(zhàn)。文章建立了三種獨(dú)立、靈敏、準(zhǔn)確的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)方法以檢測(cè)商業(yè)產(chǎn)品中的16環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物(交沙霉素、交沙霉素丙酸酯、麥迪霉素醋酸酯)及其相關(guān)物質(zhì)。

3.【生物藥物學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性】：評(píng)估了不同軟件對(duì)藥物生物藥劑學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)ADMETPredictor對(duì)pKa預(yù)測(cè)最為準(zhǔn)確

Prediction of Estrogenic Bioactivity of EnvironmentalChemical Metabolites

CarolineL. Pinto, Kamel Mansouri, Richard Judson, Patience Browne. Chem Res Toxicol.2016 Sep 19; 29(9): 1410-27.

5.【毒性參數(shù)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性評(píng)估】：評(píng)估不同軟件對(duì)化合物毒性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性

CappelliCI, Cassano A, Golbamaki A, Moggio Y, Lombardo A, Colafranceschi M, BenfenatiE. SAR QSAR Environ Res. 2015 Dec;26(12):977-999.

6.【成藥性評(píng)估】：通過對(duì)化合物ADMET性質(zhì)參數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)risk預(yù)測(cè)，評(píng)估與篩選化合物

ShuangCao, Ruiyuan Cao, Xialing Liu, Xiang Luo, Wu Zhong. Molecules. 2016 Jul 2;21(7).

7.【ADME應(yīng)用案例】：評(píng)估高通量篩選中影響化合物清除率與暴露的不確定因素

Evaluating the Impact of Uncertainties in Clearance andExposure When Prioritizing Chemicals Screened in High-Throughput AssaysEnvironSci Technol. 2016 Jun 7;50(11):5961-71.

【摘要】：毒性測(cè)試模式逐漸引入到高通量篩選方法中，以快速篩選成千上萬的化合物。在高通量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中一般依次選用體外篩選實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)虛擬預(yù)測(cè)insilico方法預(yù)測(cè)體內(nèi)暴露濃度與藥代動(dòng)力學(xué)PK行為的關(guān)系。

對(duì)預(yù)測(cè)的體內(nèi)暴露或者PK行為的潛在不確定將顯著影響化合物的往后發(fā)展的順序，雖然這些影響因素暫時(shí)還未知。本研究中，建立了一套獨(dú)立評(píng)估化合物優(yōu)選順序的整體框架，整合吸收劑量、PK性質(zhì)、體外劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)到PK/PD模型中。

將文獻(xiàn)報(bào)道里預(yù)測(cè)的清除速率和吸收劑量數(shù)值整合到PK/PD模型中，進(jìn)一步評(píng)估對(duì)化合物優(yōu)選順序的不確定影響因素。與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值相比，采用預(yù)測(cè)的吸收劑量會(huì)比預(yù)測(cè)的清除速率數(shù)值具有更大的誤差。最后，對(duì)可能影響不確定毒理活性的預(yù)測(cè)參數(shù)設(shè)置了可能的變化范圍，并在模型中進(jìn)行了參數(shù)敏感性的分析，以尋找潛在的原因。

8.【溶解度預(yù)測(cè)的比較】：化合物水中溶解度的計(jì)算預(yù)測(cè)  

In silico prediction of aqueous solubility.

Dearden JC. (2006) Expert Opin. Drug Discov. 1:31-52 

【摘要】：本文對(duì)化合物的水溶解度及其影響因素進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，并簡(jiǎn)短介紹了定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系。

匯總了1990年以前關(guān)于水溶性預(yù)測(cè)的工作，并對(duì)1990年以后的大多數(shù)水溶性計(jì)算預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹和深入討論。1990年以后的水溶性計(jì)算預(yù)測(cè)方法開始使用具有多樣性的訓(xùn)練集。

本文用21個(gè)藥物和殺蟲劑組成的測(cè)試集對(duì)這些研究中提及的水溶解度預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行了驗(yàn)證。最后，我們用122個(gè)水溶解度已知的藥物分子，對(duì)15款商業(yè)化軟件的水溶解度預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)測(cè)。

9.【LogP預(yù)測(cè)的比較】：分子親脂性的計(jì)算:主流Log P預(yù)測(cè)方法并用超過96,000個(gè)化合物對(duì)這些方法進(jìn)行比較研究

Calculation of molecular lipophilicity: State-of-the-art and comparison of log P methods on more than 96,000 compounds.

Mannhold R, Poda GI, Ostermann C, Tetko IV. (2008) J. Pharm. Sci. 98(3):861-93

【摘要】：Log P的預(yù)測(cè)方法可以分為兩大類：一是基于結(jié)構(gòu)，一是基于性質(zhì)。我們首先回顧這兩大類方法的最新研究進(jìn)展。

然后，我們用一個(gè)公開數(shù)據(jù)集（N=226）和兩個(gè)分別來自Nycomed（N=882）和Pfizer（N=95809）的內(nèi)部數(shù)據(jù)集對(duì)這兩大類預(yù)測(cè)方法中的代表性方法的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了比較。用公開數(shù)據(jù)集比較了30種預(yù)測(cè)方法，用工業(yè)數(shù)據(jù)集比較了18中預(yù)測(cè)方法。所有模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性隨著非氫原子數(shù)目的增加而降低。算術(shù)平均模型（AAM）被用來作為比較的基準(zhǔn)模型。如果模型的均方根誤差（RSME）大于AAM的均方根誤差，那么此方法是不可接受的。

對(duì)于公開數(shù)據(jù)集，大多數(shù)方法都能給出比較合理的結(jié)果；但是，對(duì)于內(nèi)部數(shù)據(jù)集，只有七個(gè)方法能夠同時(shí)對(duì)Nycomed和Pfizer的化合物進(jìn)行成功預(yù)測(cè)。我們提出了一種基于碳原子（NC）和雜原子數(shù)目（NHET）的簡(jiǎn)單log P計(jì)算公式：log P = 1.46（±0.02）+ 0.11（±0.001）NC- 0.11（±0.001）NHET。該計(jì)算方法的表現(xiàn)優(yōu)于大多數(shù)本研究中所涉及的方法。最后，本文對(duì)影響的log P預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的因素進(jìn)行了闡述和討論。

10.【成藥性篩選】：利用生物電子等排原理設(shè)計(jì)新的monastrol衍生物，并利用計(jì)算得到的性質(zhì)參數(shù)進(jìn)行ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)

Bioisosteric approach in designing new monastrol derivatives: An investigation on their ADMET prediction using in silico derived parameters.  

Hassan SF, Rashid U, Ansari FL, Ul-Haq Z. (2013) J Mol Graph Model. 45C:202-210

【摘要】：為了提供更安全、更有效的藥物，藥物化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)正變得越來越大。如何在各類藥性質(zhì)如溶解度、滲透性、代謝穩(wěn)定性、藥效和毒性之間取得恰當(dāng)平衡，是在潛在候選藥物的優(yōu)化過程最具挑戰(zhàn)性的問題之一。

難溶和滲透性差的化合物會(huì)導(dǎo)致酶實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生錯(cuò)誤的生物學(xué)數(shù)據(jù)和不可靠的SAR結(jié)果。Monastrol是第一個(gè)報(bào)道的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5 小分子抑制劑；但由于其抑制活性弱、類藥性差，從而阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展。

本研究，首先，利用生物電子等排方法，得到monastrol C-5羰基被硫代羰基替換后的衍生物。接著，用計(jì)算軟件ADMET Predictor軟件對(duì)其進(jìn)行更進(jìn)一步的類藥性優(yōu)化。雖然只是微小的結(jié)構(gòu)改造，但是新化合物的人空腸有效滲透率（PEFF）和Madin-Darby犬腎細(xì)胞（MDCK）滲透性都有很大改善。此外，monastrol C-5硫代類似物（命名Special-2）在口服給藥的情況下也是安全的。

Special-2無磷脂沉積毒性，血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶（ SGOT ）水平?jīng)]有提高，并且無潛在心臟毒性。最后，分子對(duì)接方法被用來研究這些化合物的結(jié)合模式。對(duì)接研究表明，設(shè)計(jì)的化合物對(duì)于KSP具有高親和力。因此，ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)和分子對(duì)接方法的組合應(yīng)用，可以用來提高預(yù)測(cè)的成功率并能成為設(shè)計(jì)KSP抑制劑的有效手段之一。

11.【ADME預(yù)測(cè)案例】：通過理化參數(shù)來對(duì)藥物的主要清除途徑進(jìn)行分類

In Silico Classification of Major Clearance Pathways of Drugs with Their Physiochemical Parameters

Kusama M, Toshimoto K, Maeda K, Hirai Y, Imai S, Chiba K, Akiyama Y, Sugiyama Y. (2010) Drug Metab Dispos. 38, 1362-1370

【摘要】：藥物主要清除途徑的預(yù)測(cè)，對(duì)于了解其臨床使用上的藥代動(dòng)力學(xué)特性非常重要，如藥物-藥物相互作用及遺傳多態(tài)性等，并影響其藥理/毒理作用。本研究建立了一個(gè)計(jì)算分類方法來預(yù)測(cè)藥物的主要清除途徑。

此方法僅需要四個(gè)理化參數(shù)：電荷、分子量（MW）、親脂性（log D） 和血漿蛋白非結(jié)合率(fup)。無需做任何實(shí)驗(yàn)，只需藥物的分子結(jié)構(gòu)，就可計(jì)算得到這四個(gè)參數(shù)。訓(xùn)練集包含141已上市藥物，其主要清除途徑包括CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6，OATPs肝攝取，或以原型經(jīng)腎臟排泄。根據(jù)電荷進(jìn)行分組后，每個(gè)藥物都被繪制在由分子量、log D和fup構(gòu)成的三維空間中。

然后，代表各清除途徑的矩形框根據(jù)數(shù)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：最小體積，最大F值（正確率和召回率的調(diào)好平均數(shù)），進(jìn)行繪制。通過兩種方法進(jìn)行驗(yàn)證：離一法和新數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)其具有88%的預(yù)測(cè)精度。如果能夠在此模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步修改，朝多個(gè)清除路徑和/或其它途徑方向發(fā)展的話。這不僅可以有助于工業(yè)科學(xué)家在藥物開發(fā)的早期階段進(jìn)行決斷，從而選擇具有最佳藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的候選化合物。而且對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)在評(píng)估新的藥物并給予合理的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)管要求的時(shí)候也是非常有用的。

12.【自建模型應(yīng)用】：藥物誘導(dǎo)磷脂質(zhì)病預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

In silico modeling to predict drug-induced phospholipidosis
Choi SS, Kim JS, Valerio Jr. LG, Sadrieh N. (2013) Toxicol. Appl. Pharmacol. 269(2):195-204

【摘要】：藥物誘導(dǎo)的磷脂質(zhì)?。―IPL）通常表現(xiàn)在藥物開發(fā)的臨床前階段，對(duì)藥物開發(fā)和安全監(jiān)管審查過程具有重要影響。能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生DIPL藥物的一個(gè)主要特性是具有兩親性陽離子結(jié)構(gòu)。這為基于結(jié)構(gòu)的解釋提供了證據(jù)，并為分析具有DIPL藥物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)提供了機(jī)會(huì)。

雖然，美國FDA的工作表明機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建的DIPL定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）預(yù)測(cè)模型可以成功應(yīng)用于大多數(shù)藥物；但是對(duì)一些藥物仍不能給出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。在本研究中，結(jié)合FDA最新的磷脂質(zhì)病數(shù)據(jù)庫，我們開發(fā)了一種新的算法和預(yù)測(cè)技術(shù)。經(jīng)過驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)它是對(duì)FDA的QSAR預(yù)測(cè)模型的一個(gè)很好補(bǔ)充。特別是，對(duì)于具有高可信度的數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)出非常好的性能。

我們建立的DIPL預(yù)測(cè)模型在嚴(yán)格的外部驗(yàn)證測(cè)試中表現(xiàn)出80到81%的一致性。并且，該預(yù)測(cè)模型具有高靈敏度和高特異性；在大多數(shù)情況下，這兩者都高于≥80%。也就是，此模型同時(shí)具有很高的陰性和陽性預(yù)測(cè)能力。因此，此模型可用于預(yù)測(cè)新的藥物是否具有誘導(dǎo)DIPL的性質(zhì)，以進(jìn)行篩選。

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導(dǎo)  讀

凡默谷技術(shù)部精取了近年來ADMET Perdictor在不同領(lǐng)域的應(yīng)用文章，共6類。

分別為：ADMET Predictor在藥化、天然藥化、CADD的應(yīng)用；采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)吸收與代謝性質(zhì)的應(yīng)用；采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)化合物毒性的應(yīng)用；ADMET Predictor在環(huán)境、食品安全等領(lǐng)域的應(yīng)用；ADMET Predictor在預(yù)測(cè)資源或模型開發(fā)的應(yīng)用及中國用戶采用ADMET Predictor發(fā)表的應(yīng)用文章。

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• ADMET Predictor在藥化、天然藥化、CADD的應(yīng)用文章列表匯總 （2016-2020）

• 采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)吸收與代謝性質(zhì)的應(yīng)用文章匯總 （2016-2020）

• 采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)化合物毒性的應(yīng)用文章匯總 （2016-2020）

• ADMET Predictor在環(huán)境、食品安全等領(lǐng)域的應(yīng)用文章匯總 （2016-2020）

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• 中國用戶采用ADMET Predictor發(fā)表的應(yīng)用文章匯總 （2016-2020）

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