什么是DILIsym？
DILIsym是一款定量系統(tǒng)毒理學(QST)商業(yè)軟件，用于預測和解釋化合物潛在的藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury, DILI）。在開展首次人體試驗FIH或開展臨床藥物性肝損傷試驗之前預測該化合物的DILI風險，從DILI的角度篩選最有可能成功的候選藥物或指導決策；預測不同給藥劑量或不同給藥方案下的DILI風險，指導給藥劑量的選擇；提高申辦方與法規(guī)監(jiān)管機構關于肝毒性問題溝通的信心，從而讓受試者更少，更安全。
截止到2022年底，采用DILIsym建模提交給FDA等法規(guī)機構的項目已達33個。
藥物等模型參數(shù)的輸入界面
法規(guī)申報中，何時使用DILIsym?
DILIsym 模型架構
DILIsym模擬軟件預測肝毒性是通過整合化合物在肝臟中的暴露、藥物性肝損傷DILI涉及的機制、受試者個體間變異三個方面的相互作用來實現(xiàn)的。
DILIsym包括了主要肝細胞(如肝細胞、Kupffer細胞)、膽管細胞(膽管上皮細胞)、細胞內(nèi)生化系統(tǒng)(如線粒體功能)和化合物在全身的動力學(如藥物的分布與代謝)。通過大量的公開文獻數(shù)據(jù)，DILIsym軟件建立可代表小鼠、大鼠、狗和人的生理、生化過程的模型。通過SimPops虛擬群體功能，還可考察個體間變異。
通過DILIsym的圖形界面操作，可設置新的模擬試驗，包括化合物、給藥劑量、給藥頻率、持續(xù)時間、機制和物種等信息。可以開展個體或群體的模擬。模擬結果除了在軟件中顯示外，還可導出到其他軟件做進一步分析；也可使用命令行運行模擬計算，從而作為流線型工作流中的一部分。
DILIsym 建模軟件的功能包括
DILIsym 人模型：通過多維度的參數(shù)來表征人體的生理，以評估候選藥物在人體發(fā)生DILI的風險。通過整合候選藥物的PK和PD信息，預測肝臟酶水平(如丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶)、其他臨床變量(如膽紅素、凝血酶原時間、INR)以及組織器官的特性(如肝臟重量、GSH含量) 隨時間變化的曲線。藥物作用下游機制的其它假說也可進行研究，包括活性氧/氮的增加、ATP的利用、肝細胞的直接壞死和膽汁酸轉運體的抑制。
DILIsym 犬模型：通過多維度的參數(shù)來表征比格犬的生理，以評估候選藥物在犬體內(nèi)發(fā)生DILI的風險。
DILIsym 大鼠模型：通過多維度的參數(shù)來表征SD大鼠的生理，以評估候選藥物在大鼠體內(nèi)發(fā)生DILI的風險；可以整合化合物的PK與PD信息以預測肝臟生物標志物水平隨時間的變化曲線。
DILIsym 小鼠模型：通過多維度的參數(shù)來表征C57B1/6小鼠的生理，以評估候選藥物在小鼠體內(nèi)發(fā)生DILI的風險；可以整合化合物的PK與PD信息以預測肝臟生物標志物水平隨時間的變化曲線。
轉化研究：將化合物的體外、小動物和大型動物數(shù)據(jù)可整合到DILIsym單一平臺上，從而更好地為項目推進決策提供依據(jù)，包括實驗設計、分析方法選擇和采樣時間。
虛擬群體SimPops模型：通過SimPops可產(chǎn)生不同的虛擬個體（包括人、犬、大鼠、小鼠），這些個體包括了影響DILI的潛在生物化學和機制因素的變異，其中人體模型的數(shù)據(jù)是最多的。
群體變異參數(shù)的設置選項
主要用途/優(yōu)勢
預測化合物在人、犬、大鼠、小鼠的DILI風險；
評估給藥方案對潛在DILI的影響，并調整給藥方案降低DILI風險；
追蹤導致潛在DILI風險的機制；
跨種屬DILI機制的差異；
識別與DILI風險相關的非標準的機制性安全生物標志物；
整合非臨床和臨床數(shù)據(jù)，促進最大限度地使用研發(fā)數(shù)據(jù)；
自定義SimPops參數(shù)以反映臨床受試者的變異特征；
根據(jù)潛在的DILI篩選候藥物。
美國Simulations Plus：全球領先的生物模擬軟件開發(fā)與服務商
Simulations Plus創(chuàng)立至今近三十載，為全球客戶提供用于藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、臨床研究、法規(guī)監(jiān)管申報的模型引導的藥物研發(fā)軟件和相應的咨詢服務，涵蓋人工智能/機器學習、生理藥代動力學、定量系統(tǒng)藥理學/毒理學、群體PK/PD建模等。
凡默谷PharmoGo：制藥領域模擬軟件專業(yè)供應與技術服務商
凡默谷是一家專注于模型引導的藥物研發(fā)MIDD軟件供應與技術服務商，作為上海市專精特新中小型科技企業(yè)，凡默谷始終秉承“提高中國創(chuàng)新藥與仿制藥的研發(fā)效率，造福中國患者”的使命，我們團隊將不斷提升企業(yè)在MIDD領域的綜合實力，為制藥界同仁提供更優(yōu)質的產(chǎn)品與服務!
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法規(guī)部門：
CDE、中檢院化藥所、中檢院安評所、浙江藥檢院、湖北藥檢院、四川藥檢院、山東藥檢院、江蘇藥檢所、甘肅藥檢院、廣東藥檢所、上海藥檢所、北京藥檢所 、廈門藥檢院、內(nèi)蒙藥檢院、深圳藥檢院、廣西藥檢所、貴州藥檢所、湖南藥檢院等。
學術單位：
上海藥物所、醫(yī)科院藥物所、醫(yī)科院生技所、防化研究院、中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院、國家上海新藥安全評價中心、國家成都新藥安全評價中心、深圳灣實驗室、臺灣財團法人生物技術中心、臺灣財團法人生物技術中心、臺灣財團法人醫(yī)藥工業(yè)技術發(fā)展中心、中國藥科大學、沈陽藥科大學、北京大學、復旦大學、山東大學、上海中醫(yī)藥大學、北京中醫(yī)藥大學、天津中醫(yī)藥大學、中南大學、中山大學、首都師范大學、中國醫(yī)科大學、中國醫(yī)藥大學、陸軍軍醫(yī)大學、石河子大學等。
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DILIsym 包含的機制
DILIsym基于以下的理念進行開發(fā)，通過化合物(母藥和/或代謝產(chǎn)物)在肝臟中的暴露從而引起各自內(nèi)在的毒性機制來描述可能產(chǎn)生的DILI。目前包括的機制有：
這些機制單獨或聯(lián)合作用可導致肝細胞凋亡或壞死。肝細胞壞死釋放損傷相關分子模式(DAMP)分子，能夠激活先天免疫細胞(如Kupffer細胞)?；罨拿庖呒毎麑a(chǎn)生介質，可用于擴增正在進行損傷的細胞和/或促進肝臟的再生。免疫細胞也可能由于持續(xù)的炎癥過程而積累。此外，上述因素可能也會為適應性免疫反應的發(fā)展提供環(huán)境。
DILIsym還包括多個導致DILI的機制，包括受化合物的暴露影響的細胞內(nèi)生化系統(tǒng)（如線粒體、膽汁酸、活性氮/氧）、肝細胞和膽管細胞生命周期、先天免疫反應的激活。DILIsym可以輸出包括細胞死亡時肝細胞釋放的生物標志物及總膽紅素的增加，以反映由于肝細胞損失或直接的膽紅素的作用酶/轉運體復合效應導致的肝功能損傷。還可輸出新興生物標志物(如GLDH, miR-122, CK-18)，開展新的機制研究。SimPops模型可考察個體間變異性對DILI的影響。
線粒體毒性機制
由于線粒體負責細胞ATP的大部分合成，線粒體功能的損傷在DILI中可發(fā)揮重要的作用。破壞任何ATP的合成都會導致ATP水平降低，引發(fā)其它細胞生化過程的紊亂，最終導致細胞壞死。母藥及其代謝物可能以多種方式破壞ATP的產(chǎn)生，最常見的是通過解偶聯(lián)減少線粒體蛋白濃度梯度，抑制電子傳輸鏈通量，或直接抑制ATP的合成?；钚匝?氮(ROS/RNS)產(chǎn)生的增加也能減少ATP的合成。
此外，還開發(fā)了體外線粒體呼吸和ATP生成模型(MITOsym?)，該模型可以與體外線粒體試驗檢測結果直接比較。用于確定MITOsym的細胞參數(shù)包括耗氧率(OCR)和細胞外酸化率(ECAR)，ETC活性和糖酵解功能的變化。
膽汁酸機制
膽汁酸是調節(jié)脂質平衡和細胞功能的重要調節(jié)分子。然而，當它們在肝細胞中淤積時，會產(chǎn)生毒性作用。抑制肝臟外排轉運體，如BSEP、MRP3或MRP4，可能會導致膽汁酸超出生理濃度，進而導致肝臟毒性。該模型中膽汁酸生物化學包括與肝臟毒性有關的特定膽汁酸的動態(tài)變化，包含了膽汁酸的合成、吸收、再循環(huán)和流出。藥物介導的膽汁酸的動態(tài)變化可以增加細胞內(nèi)的膽汁酸，繼而產(chǎn)生肝臟毒性。并對波生坦等典型化合物進行了模擬，以完善該模型，確保膽汁酸毒性的模型表現(xiàn)與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致。
活性氮/氧機制
化合物及其穩(wěn)定或活性代謝物可通過減少細胞抗氧化劑、化合物直接介導或活性代謝物介導的相互作用等機制，導致肝細胞中活性氧/氮(ROS/RNS)產(chǎn)生的增加。ROS/RNS的輕微增加可觸發(fā)caspase酶的激活，引發(fā)caspase介導的肝細胞凋亡。ROS/RNS的大量增加可誘導肝細胞ATP的降低，進而破壞其它細胞生化過程(如線粒體電子傳遞鏈活性，膽汁酸轉運)，最終導致肝細胞壞死。在DILIsym中，ROS/RNS可以在肝臟的任何區(qū)域產(chǎn)生并擴散到相鄰區(qū)域
先天免疫機制
先天性免疫反應包括巨噬細胞(Kupffer)和肝竇內(nèi)皮細胞(LSEC)群。巨噬細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的免疫調節(jié)分子已被證明可以改變動物模型和患者的肝毒性。
肝細胞生命周期機制
DILIsym對單個肝細胞(壞死、凋亡和有絲分裂)進行了明確的跟蹤，可以與組織學數(shù)據(jù)進行比較。成熟的和年輕的肝細胞被分開包括在內(nèi)，因為它們可能有不同的壞死和凋亡率，而且無生命力的細胞會以特定的半衰期被清除。
臨床生物標志物輸出機制
DILI的主要臨床指標包括許多生物標志物，其中很多包含在DILIsym中。DILIsym包括經(jīng)典的血清生物標志物，如谷丙轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、膽紅素(總、偶聯(lián)和未偶聯(lián))和凝血酶原時間。DILIsym還包含了DILI的新興生物標志物，如HMGB1、細胞角蛋白18 (K18)、山梨醇脫氫酶(SDH)、精氨酸酶-1 (Arg-1)和micro-RNA 122 (miR-122)。
DILIsym還包括許多其他有助于評估肝損傷水平的關鍵機制的輸出，如活肝細胞的比例、肝臟中三磷酸腺苷(ATP)和谷胱甘肽(GSH)的水平，以及各種PK輸出?；罡渭毎谋壤S著時間的推移而被輸出，反映了肝細胞的凈損失和再生。結合底層模型的機制，DILIsym可以預測給定ALT曲線對應的肝細胞損失。
群體模擬SimPops
SimPops群體模擬用于解釋個體間變異，包括影響DILI的潛在生物化學和機制因素的變異?？赏ㄟ^設置數(shù)個重要的個體間參數(shù)的變異性來考察導致DILI的潛在影響。包括谷胱甘肽基線水平、細胞對氧化應激的反應、肝細胞恢復速度、炎癥等。SimPops中的藥物特異性包括代謝和分布參數(shù)的變異性。
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應用案例1：評估候選藥物的DILI風險
艾爾建公司的Ubrogepant（候選藥物）與Telcagepant（臨床上有DILI）和MK-3207（臨床上有DILI）化學結構上很相似，申報方想考察Ubrogepant在臨床上是否有DILI風險，DILIsym評估這三種化合物引起肝毒性的可能性，涉及的機制包括線粒體功能損傷、膽汁酸穩(wěn)態(tài)的破壞和氧化應激的定量評估，以及肝細胞和肝細胞內(nèi)劑量依賴藥物暴露的評估。DILIsym成功模擬了Telcagepant和MK-3207在臨床試驗中使用的給藥方案下的肝毒性。相比之下，DILIsym預測在Ubrogepant治療期間不會產(chǎn)生肝毒性，即使每日給藥劑量高達1000 mg (推薦臨床給藥劑量100 mg)也是安全的。DILIsym的模擬結果作為FDA批準Ubrogepant上市的科學依據(jù)之一，且藥品說明書中無藥物肝損傷的警告。此外，另一個公司Bioheavn也開展了Rimegepant和Zavegepant兩個CGRP受體拮抗劑的DILI評估，模擬結果表明這兩個候選藥物無肝毒性，后來輝瑞公司以110億美元的價格從Bioheavn公司收購了CGRP項目線。
部分參考文獻：Mechanistic Investigations Support Liver Safety of Ubrogepant.
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其他應用案例：
預測并比較lixivaptan（候選藥物）和tolvaptan（臨床上有DILI）的藥物性肝損傷，并將預測結果作為IND申報資料的一部分并提交給FDA。
引起remdesivir, tolvaptan, pexidartinib, TAK-875肝毒性風險的機制分析。
比較幾種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的肝臟安全機制，作為solithromycin新藥申請的依據(jù)。
鑒定Entolimod和GGF2肝臟安全性的生物標志物分析。
指導新型抗生素候選藥物BAL30072的劑量優(yōu)化。
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視頻 | 藥物性肝損傷評估軟件DILIsym在新藥研發(fā)中的應用